Kalkonlar

Kalkonlar flavonoid ailesine üye doğal yada sentetik bileşiklerdir. Kimyasal olarak, üç karbonlu bir α, β-doymamış karbonil sistemiyle birbirine bağlanan iki aromatik halkadan (1,3-diaril-2-propen-1-on iskeleti) oluşurlar. Kalkonları α,β-doymamış karbonil sistemi biyolojik olarak aktif hale getirir, karbonil sistemi çıkarıldığında biyolojik olarak inaktif hale gelir, ve hem cis hem de trans formlarında stabilite sağlanmış olur. Bitkilerden izole edilen ve kimyasal olarak sentezlenen pek çok kalkon türevi geniş bir biyolojik aktiviteye, basit kimyaya sahip oluşu ve kolaylıkla türevlendirilebilen önemli bileşik oldukları için kalkon türevleri üzerine çok sayıda araştırma yapılmaktadır.

    Kalkonların Genel Yapısı

Flavonoid nedir ne işe yarar?

Flavonoidler aslında her bitkide bulunan, bitkilere gözlerimizi kamaştıran parlak sarı, turuncu ve kırmızı renkleri veren, 6000’den çok farklı maddeden bir araya gelen bir ordudur. Çoğu flavonoid insan bedeninde antioksidan işlevi görmektedir.

Kalkonların Kimyasal Sentez Yöntemleri

 Genel olarak kalkonların sentezi, asit veya baz katalize kondenzasyon reaksiyonları ile gerçekleştirilir. Kalkonların dikkat çekici biyolojik uygulamaları nedeniyle sentez yöntemleri önem kazanmaktadır. Kalkonların sentezinde kullanılan teknikler, katalizörler, koşullar ve genel metodolojilere göre ayrılmıştır.

                Kalkon Sentezinde Kullanilan Bazi Katalizörler

Kalkonların Claisen–Schmidt reaksiyonu

Kalkon sentezinde sıklıkla kullanılan yöntem Claisen–Schmith reaksiyonları olmakla beraber, bu reaksiyon asetofenon ve benzaldehitin NaOH gibi güçlü bazların katalizörlüğünde etanol çözücüsünde oda koşullarında gerçekleştirilir.

 Kalkonların cross–coupling reaksiyonu ile sentezi

Benzoil klorürler ve potasyum stiriltrifloroboratların PdCl2 (dt bpf) katalizörüyle beraber mikrodalga ısıtılma altında karşılık gelen α,β-doymamış aromatik ketonlara tek basamakta gerçekleşen reaksiyonla cross–coupling (çapraz bağlanma) reaksiyonu vermektedir.

 Kalkonların Suzuki reaksiyonu ile sentezi

Suzuki reaksiyonu ilk olarak 1979 yılında Akira Suzuki tarafından rapor edilmiştir. 2010 yılında da palladyum katalizli coupling reaksiyoları geliştiren Richard F. Heck ve Ei-ichi Negishi ile Kimya Nobel Ödülü’nü paylaşmıştırlar. Suzuki reaksiyonu, katalize paladyum kullanarak karbon-karbon bağı oluşturan etkili bir mekanizmadır. Suzuki reaksiyonu ilk kez 2003 yılında kalkon sentezlemek amacıyla kullanılmıştır. Eddarir ve ark. toluen içerisinde Pd(PPh3)4 ve Cs2CO3 varlığında benzoil klorür ve fenil vinil boronik asitin coupling reaksiyonunu iyi verimlerle gerçekleştirmiş ve sonuç olarak kalkon sentezlemişlerdir. Reaksiyon ne açil klorür ne de boronik asit üzerinde bulunan gruplardan etkilenmez ve genel bir kalkon sentezi olarak kullanılabilir. (Eddarir vd., 2003)

Kalkonların Friedel–Crafts reaksiyonu ile sentezi

Friedel–Crafts açillemesiyle yapılan yöntemde ise sübstitüe aromatik bileşikler ile sübstitüe sinnamoil klorürlerden güçlü bir Lewis asiti olan AlCl3 katalizörlüğünde kalkon sentezlenmiştir.

Kalkonların Heck reaksiyonu ile sentezi

Metal katalizli Heck reaksiyonları kalkonların sentezlenmesinde kullanılan etkili metadolojilerdir. Reaksiyon aril boronik asitlerin ve aril vinil ketonların C-C bağı oluşumu üzerinden gerçekleşir. Aril vinil ketonlar, katalitik koşullar (Pd(OAc)2, Ph3P, K2CO3, DMF,) altında, aril iyodürler veya aril boronik asitler ile iyi verimlerle kalkon türevlerini oluştururlar (Bianco vd., 2003). Cavarischia ve ark. 2003 yılında ilk kez Heck reaksiyonunu kullanarak kalkon sentezlemişlerdir. Reaksiyon 85 oC’de, Pd(OAc)2, Ph3P, CH3CN ve TEA varlığında; vinil ketonların, aril iyodürlere doğrudan bağlanmasıyla %75-96 verimlerle gerçekleştirilmiştir.

 Kalkonların Juliae Kocienski reaksiyonuyla sentezi

Heteroaril-sülfonil feniletanonlar ve aldehitlerin Juliae Kocienski olefinasyonundan bağlayıcı reaktifler olarak (benzotriazol, fenil tetrazol, pridil, bis(trilflorometil)benzen) kullanılarak kalkon sentezlenmiştir. Reaksiyon şartlarını optimize etmek için DBU, LiHMDS, P4-t-Bu, t-BuOK ve DABCO gibi bazlar kullanılmıştır.

Literatür incelendiğinde organotellüryum oksit, organolityum, KF-Al2O3 (potasyum; okso(oksoalumaniloksi)alüman; florür), modifiye fosfat, zeolitler ve hidrotalsitler gibi yeni katalizörlerin kullanılmasıyla kalkonların sentetik sentez yöntemi hakkında bazı raporlar bulunmaktadır. Bu katalizörlerin kullanılmasıyla yüksek ürün verimi elde edilir ancak hazırlanmaları zor ve maliyeti yüksektir.

Ayrıca, ultrasonik ve mikrodalga ışınlama teknikleri de kondenzasyon süreçlerini hızlandırmak için kullanılır.

Nitrobenzaldehit ve nitroasetofenon ultrasonik ışınlama yöntemiyle tepkimesi

Wang ve grubu, güçlü elektron çekici gruplar içeren nitrobenzaldehit  ve nitroasetofenon , potasyum karbonat katalizörü kullanarak ultrasonik ışınlama yöntemini kullanarak dinitrokalkonlar sentezlemişlerdir. Daha kısa sürede %90 gibi yüksek verimli ürünler elde etmişlerdir.

α-Bromo keton ve aldehitin ZnCl4  (tetraklorozinkat) katalizörlüğünde mikrodalga yöntemiyle tepkimesi

Bir başka çalışmada, α-halo ketonlar ve aril aldehitler ZnCl4 geçiş metali katalizörlüğünde çözücüsüz mikrodalga ışıması yöntemiyle α,β-doymamış ketonlar sentezlenmiştir.

 Kalkonlarla İlgili Literatürdeki Çalışmalar

     Wu ve arkadaşları, H9 akyuvar hücrelerinde HIV replikasyonunun inhibe edilmesi üzerine çalışma yapmışlardır. Bu çalışma kalkonların anti-HIV aktivitesine sahip olduğunu gösteren ilk rapordur.

2-Metoksi-3-metil-4,6-dihidroksi-5-(3’- hidroksi)sinamoilbenzaldehit  güçlü anti-HIV aktivitesi (EC50=0.022 µg / mL) ile tedavi indeks (TI= 489) göstermiştir. Bu bileşik daha fazla anti-HIV ilaç geliştirme için öncül maddedir.

Hardwari ve grubu 5 adet kalkon türevini Claisen-Schmidt reaksiyonu ile baz katalizörlüğünde etanol içerisinde oda sıcaklığında sentezlemişlerdir. Tüm bileşikler, karajenan kaynaklı fare arka ayağının ödem inflamasyonu üzerinde inhibitör etki göstermiştirler.

Hugo Pereira ve arkadaşları yapmış olduğu bu çalışmada 31 farklı kalkonu, 4 farklı bakteri üzerinde (Staphylococcus aureus ATCC 25923,Bacillus cereus ATCC 11778, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 25922) deneyerek antibakteriyel aktivitelerini karşlaştırılmıştır. Bu çalışma sonucunda 4’hidroksi grubu aynı zamanda izopren birimi içeren kalkonların antibakteriyel olarak etkili oldukları belirtmişlerdir.